Метахроматическая лейкодистрофия у детей

Загрузка формы…» data-toggle=»modal» data-form-id=»42″ data-slogan-idbgd=»7310″ data-slogan-id-popup=»10616″ data-slogan-on-click=»Запрос цены AB_Slogan2 ID_GDB_7310 http://prntscr.com/mergwb» class=»center-block btn btn-lg btn-primary gf-button-form» id=»gf_button_get_form_0″>Запрос цены

Патогенез

Сульфатид

Диаграмма демонстрирует нарушение биохимического пути

метаболизма

сульфатида

Метахроматическая лейкодистрофия развивается в результате дефицитализосомногофермента арилсульфатазы А (АРСА, англ. ARSA)[2] или цереброзидсульфатазы. На фоне развёртывания клинической симптоматики уровень активности фермента в лейкоцитах существенно снижается и составляет менее 10 % от нормальных величин[6].

Тем не менее, одного анализа активности цереброзидсульфатазы недостаточно для верификации диагноза. Описана форма псевдо дефицита АРСА (англ. ARSA pseudo deficiency), при которой активность фермента составляет от 5 до 20 % от нормы и при этом отсутствуют признаки метахроматической лейкодистрофии[6].

На фоне дефицита или недостаточности фермента происходит накопление сульфатида во многих тканях организма, что в конечном счёте приводит к разрушению миелиновой оболочкинервных волокон. Миелиновая оболочка — липидное покрытие нервного волокна, которое не только защищает его, но и способствует повышению скорости проведения импульса по нерву.

Арилсульфатаза А (англ. Arylsulfatase A, ARSA) активируется сапозином Б (англ. Saposin B, Sap B) — не ферментативным белковым кофактором. Таким образом, в случае определения накопления сульфатида на фоне нормального уровня арилсульфатазы А, причиной развития метахроматической лейкодистрофии станет не дефицит фермента, а его низкая активность в результате недостаточности сапозина Б.

Не активированный фермент не может достичь нормального уровня эффективности, что в конечном итоге ведёт к накоплению сульфатида, развитию клинической картины и прогрессированию заболевания. Следует отметить, что частота данной патологии значительно ниже, чем традиционной метахроматической лейкодистрофии[7].

Согласно проведенному исследованию утверждается, что накопление сульфатида не вполне отвечает клинической картине метахроматической лейкодистрофии в виду своей нетоксичности. В связи с этим высказано предположение, что клинические признаки развиваются на фоне накопления лизосульфатида (метаболита сульфатида, лишённого ацильных групп), вещества обладающего цитотоксическими свойствами in vitro[8].

Лечение и прогноз метахроматической лейкодистрофии

Терапия, способная предотвратить летальный исход заболевания, пока не найдена. Осуществляется лечение, направленное на купирование его отдельных симптомов: противосудорожная терапия, борьба с контрактурами суставов; на поздних стадиях — профилактика пролежней, парентеральное питание. Проводится поиск более эффективных способов лечения, особенно в области генной терапии.

Читайте также:  Инсульт. Причины, симптомы, виды и лечение инсульта

Предпринимаются попытки лечения путем трансплантации костного мозга и пуповинной крови. У ряда пациентов пересадка стволовых клеток позволяет добиться временной стабилизации состояния и замедления прогрессирования патологических изменений. Донором стволовых клеток обычно выступает родственник больного, не имеющий лейкодистрофии и тщательно обследованный. Однако следует помнить, что сама трансплантация может повлечь за собой целый ряд осложнений: отторжение, интеркурентные инфекции, реакцию «трансплантат против хозяина». Кроме того, при быстром прогрессировании симптомов летальный исход опережает наступление эффекта трансплантации.

Пока не найдена эффективная терапия лейкодистрофий, она имеет крайне неблагоприятный прогноз. При врожденной форме дети не доживают до 1 года. При позднедетском варианте продолжительность болезни, как правило, не превышает 4 года, при ювенильном — 6 лет. Среди пациентов со взрослой формой известны отдельные случаи, когда продолжительность жизни составила около 50 лет. Пока единственным способом предупреждения лейкодистрофии является недопущение рождения ребенка, имеющего соответствующую генную мутацию. В этом плане основное значение имеет генетическое консультирование пар, планирующих деторождение, а также обследование будущих родителей из группы риска на степень активности арилсульфатазы А.

Лечение назначаеся на основании биохимических данных, клинических симптомов, данных КТ и МР головного мозга.

Проводят путем воздействия на липидный обмен:

  • введение недостающих факторов — переливание крови, плазмы, введение тканевых экстрактов, ферментных препаратов, витаминов;
  • введение препартов, блокирующих процессы синтеза;
  • антагонистов фолиевой кислоты и цитостатических средств — аминоптерина, метотрексата, алкилирующих агентов — ТиоТЭФ и др.;
  • применение препаратов, влияющих на обменные процессы (гормоны щитовидной железы, АКТГ), никотиновой кислоты, ненасыщенных жирных кислот;
  • симптоматическое лечение — по большей части противосудорожное.

Фактически единственным эффекивным меодов лечения данного заболевания является аллогенная (вводятся клетки донора) трансплантация костного мозга (или пуповинной крови) от здорового донора — происходит нормализация уровня недостающего белка. Она приводит к увеличению продолжительности и качества жизни.

В то же время использование трансплантаций при лейкодистрофиях связано с серьезными ограничениями. Очень важно провести трансплантацию как можно раньше, до развития заметных неврологических нарушений. Действительно, трансплантация не позволяет «исправить» уже возникшие поражения центральной нервной системы, а только останавливает или замедляет их дальнейшее прогрессирование. Но при этом необходимо учитывать также скорость развития неврологических поражений.

Читайте также:  Внутриутробная инфекция у новорожденных: причины и последствия

Так, при наиболее быстроразвивающихся формах лейкодистрофий часто не удается избежать гибели или тяжелой инвалидизации больного даже после трансплантации. Это связано с тем, что после трансплантации проходит еще некоторое время (так, при некоторых лейкодистрофиях речь может идти о 12 или даже 24 месяцах) до того момента, как работа донорских клеток приведет к нормальному функционированию миелина.

И все это время развитие болезни будет продолжаться. Поэтому при формах с очень ранним началом болезни надежды связаны в основном с теми трансплантациями, которые проведены до появления клинических симптомов (например, если у старшего ребенка в семье уже была обнаружена лейкодистрофия и поэтому младшему ребенку произведена ранняя диагностика). При более медленном развитии болезни шансы на успех повышаются.

Как и при любой аллогенной трансплантации костного мозга, серьезными факторами риска для жизни пациента являются реакция «трансплантат против хозяина», возможность инфекционных и других осложнений, а также отторжение трансплантата.

Если трансплантация костного мозга невозможна или не рекомендована, то остается паллиативная терапия, направленная на облегчение симптомов болезни. Постоянно разрабатываются новые подходы к лечению, но пока они остаются экспериментальными.

Классификация

В зависимости от того, в какой возрастной категории произойдёт манифестация подобной патологии, она имеет следующие формы:

  • инфантильную – симптоматика начинает выражаться в промежутке от трёх до шести первых месяцев жизни;
  • позднюю инфантильную – является таковой, если поставят диагноз в периоде, который начинается с полугода и заканчивается в полтора года.
  • ювенильную или типичную детскую – болезнь манифестирует в возрасте от трёх до десяти лет;
  • взрослую – отличается тем, что первые симптомы могут возникнуть начиная с шестнадцати лет.

Диагностика

Диагностика болезни Крабе включает:

  • Изучение жалоб и анамнеза, при котором уточняется, в каком возрасте появились первые симптомы, как быстро развивается болезнь и т.д.
  • Изучение семейного анамнеза, при котором уточняется, наблюдались ли подобные симптомы болезни у родственников.
  • Общий осмотр. В процессе осмотра оценивается мышечный тонус, выраженность сухожильных рефлексов, координация движений, походка и др.
  • Анализ спинно-мозговой жидкости (ликвора), при котором оценивается прозрачность и цвет жидкости, ее давление, количество глюкозы, белка (повышается в процессе разрушения нейронов), солей хлора.
  • Биохимические тесты, которые заключаются в измерении уровня фермента галактоцерамидазы или в обнаружении повышенного уровня психозина. Для анализа берется кровь или клетки кожи.
  • КТ, МРТ и ЭНМГ (электронейромиография). На начальной стадии заболевания при помощи МРТ выявляется поражение подкорковых структур, белого вещества мозжечка и пирамидальных трактов. Для поздних стадий характерна атрофия большого мозга, поражение задних отделов ствола мозга или валика, поражение белого вещества головного мозга в теменно-затылочных отделах. ЭНМГ позволяет обнаружить пониженную скорость проведения импульса по периферическим нервам, а также их демиелинизацию.
  • Молекулярно-генетическое обследование.

Болезнь Краббе допускает пренатальную диагностику, в процессе которой исследуется амниотическая жидкость. В исследуемых амниотических клетках определяется активность галактоцерамидазы.

Лечение лейкодистрофии

На сегодняшний день лейкодистрофия не имеет эффективных способов терапии, позволяющих купировать прогрессирование симптомов. Проводится симптоматическое лечение — в основном дегидратационная и антиконвульсантная терапия. Единственным методом, способным увеличить продолжительность жизни пациентов с лейкодистрофией и улучшить качество их жизни, является трансплантация пуповинной крови или пересадка костного мозга . Трансплантация приводит к нормализации метаболизма. Однако этот процесс занимает длительное время (от 12 до 24 мес.), в течение которого продолжается прогрессирование лейкодистрофии. Поэтому зачастую тяжелая инвалидизация или гибель пациента наступает даже после успешной трансплантации.

Следует подчеркнуть, что трансплантация никак не влияет на уже развившийся неврологический дефицит, она лишь позволяет приостановить его дальнейшее прогрессирование. В связи с тем, что эффект такого лечения наступает спустя 1-2 года, оно целесообразно в случае ранней доклинической диагностики лейкодистрофии (при соответствующей настороженности родителей рожденного ребенка в связи с наличием подобной патологии в семье) или при медленно прогрессирующем варианте течения. Кроме того, необходимо учитывать, что трансплантация связана с риском ряда серьезных осложнений, таких как отторжение, реакция «трансплантат против хозяина», развитие инфекций.